Fachwissen Entnahmekanülen - Jürgen Barth

Entnahmekanülen ohne Partikelfilter ?

Partikelfilter oder nicht? Das ist hier die Frage. Die Antwort lautet: besser nicht.

Ein Meinungsbeitrag

Minispikes werden mit und ohne integriertem hydrophilem Partikelfilter (Porendurchmesser = 5 µm) im Flüssigkeitsgang angeboten. Bei der Wahl muss zunächst bekannt sein, ob das Filtermaterial Substanzen adsorbiert. Dies ist besonders wichtig bei niedrig dosierten Zytostatika (z. B. Pädiatrie).

Weiterhin ist auf Materialinkompatibilitäten zu achten. So ist beispielsweise Etoposid mit Acrylnitril-Butadien-Styrol (= ABS)-Plastik inkompatibel. Aus diesem Grund sollten in diesem Fall Minispikes aus MABS (Methyl Methacrylat Acrylonitril Butadien Styren) eingesetzt werden. Die Inkompatibilität ist grundsätzlich ein Problem von Zytostatika in organischen Lösungsmitteln (neben Etoposid derzeit die Taxane und Epothilone). Dactinomycin interagiert z.B. mit Filtern aus Celluloseacetat, -nitrat und Polytetrafluoroethylen (Adsorption). Es ist für einen Spikehersteller ein faktisch unmöglich zu lösendes Problem, sein Spikematerial auf „alle erdenklichen" Inkompatibilitäten zu testen, da er niemals im Voraus wissen kann, welche Substanzen der Endanwender damit aufziehen möchte.

In den letzten Jahren hat sich die Meinung festgesetzt, dass ein Spike mit Filter im Flüssigkeitsgang und einem aerosoldichten Belüftungsfilter als Chemospike definiert wird. Dem ist nicht so. Ein Chemospike muss über einen hydrophoben, aerosoldichten Belüftungsfilter für die Schutzfunktion verfügen. Üblicherweise mit einem Porendurchmesser von 0,2 µm.

Ein Chemospike ist ein Spike mit hydrophobem, aerosoldichten Belüftungsfilter, Porendurchmesser = 0,2 µm oder kleiner.

Mittlerweile gibt es auch Chemospikes mit einem Filterporendurchmesser von 0,1 µm.

Es gibt aber noch weitere Probleme bei der Verwendung von Spikes mit Filtern im Flüssigkeitsgang. Zytostatika mit partikulären Eigenschaften (liposomale Formulierungen, Nanopartikel oder Albumin gebundene Wirkstoffe) und Suspensionen (Azacitidin) sind zur Filtration ungeeignet. Eine Suspension verbleibt in der Ampulle. Aufgezogen wird eine wirkstofffreie Lösung. Liposomale Zubereitungen können durch die nicht abschätzbaren Scherkräfte zerstört werden. Die Scherkräfte dürften umso größer sein, je kleiner der Poren- und Gesamtfilterdurchmesser ist. Aber auch monoklonale Antikörper dürfen nicht mit derartigen Spikes aufgezogen werden. Auch die Antikörper können durch die dann beim Aufziehen auftretenden (starken) Scherkräfte physikalisch verändert, zerstört oder – je nach Filtermaterial - absorbiert werden. Gefürchtet ist eine durch die physikalischen Kräfte verursachte Veränderung der Proteine mit u. U. dann immunogenen Eigenschaften.

Das ist nicht zu vergleichen mit den Filtern, die bei bestimmten Antikörpern zwischen Infusionsbesteck und Patient geschaltet werden müssen, auch wenn diese z. T. einen Porendurchmesser < 0,5 µm haben. Diese Filter müssen über eine niedrige Proteinbindekapazität verfügen. Sie dienen dem Abfangen von in der Infusionslösung gebildeten (potenziell immunogenen) Proteinagglomeraten, die sich nach der Verdünnung in der Infusion bilden können. Daher darf der Filtrationsschritt auch nicht an anderer Stelle der Zubereitung, z. B. während der Entnahme, vorgezogen werden.

Filtrationsbedürftige Proteinagglomerate von monoklonalen Antikörpern bilden sich erst nach der Verdünnung in der Infusion.

Diese werden patientenseitig am Ende der Infusionsleitung abgefiltert.

Im Vergleich zum Spike ist der Filterquerschnitt der endständig an das Infusionsbesteck anzufügenden Filter größer und die Fließgeschwindigkeit kleiner als beim Aufziehen, also mit geringeren Scherkräften verbunden. Die Art der Filter wird vom pharmazeutischen Hersteller vorgegeben und sind diesbezüglich während der Arzneimittelentwicklung geprüft worden! Nicht jeder Antikörper zeigt jedoch diese Aggregationseigenschaften und muss nicht zwingend gefiltert werden. (s. Tabelle)

Folgende onkologische Antikörper und Fusionsproteine bedürfen eines derartigen nachgeschalteten Filtrationsschrittes (man beachte bei den einzelnen Antikörpern die zulässige Spanne der Porenweite und das explizite Filtrationsverbot bei Mosunetuzumab): 

Stand: Februar 2023

Aus Gründen der Zubereitungssicherheit sollte man keine Mischbeschaffung betreiben (Spikes mit und ohne Filter im Flüssigkeitsgang). Zum einen ist man sicherlich bestrebt die Hilfsmitteldiversität so gering wie möglich zu halten. Zum anderen können fatale Verwechselungen vermieden werden.

Vergreift man sich in der Hektik des Alltags mit den Spikes und zieht eines der o. g. sensiblen Produkte auf, kann das für den Patienten relevante Konsequenzen haben, z. B. eine wirkstofffreie Trägerlösung im Fall von Azacitidin, wie oben beschrieben.

So erscheint es nicht sinnvoll nicht-Chemospikes (Belüftungsfilterporendurchmesser 0,45 µm o. ä.) für das Aufziehen von Lösungsmitteln und Chemospikes für das Aufziehen der Zytostatika vorrätig zu halten. Vergreift man sich in der Hektik des Alltags mit den Spikes und zieht eines der o. g. sensiblen Produkte auf, kann das für den Patienten relevante Konsequenzen haben (z. B. wirkstofffreie Lösung im Fall von Azacitidin).

Die Empfehlung lautet deshalb „sortenrein“ in der Zytostatikaherstellung zu arbeiten und ausschließlich Chemospikes gemäß obiger Definition zu verwenden.

Jürgen Barth
Apotheker für Klinische und Onkologische Pharmazie
StiL-Studienzentrale
Justus-Liebig-Universität, Gießen

Meinungsbeitrag aktualisiert* nach: Barth J. (Hrsg.). Zytostatika in der Apotheke ISBN 978-3-7692-7099-0 (Gesamtwerk inkl. 7. Aktualisierungslieferung) Deutscher Apotheker Verlag 2022

Jürgen Barth ist seit vielen Jahren als Prüfer für Zertifikatsfortbildungen und Weiterbildungen onkologische Pharmazie in verschiedenen Kammerbereichen und bei der DGOP tätig.

*Unter Mitarbeit von Daniel Seebach-Schielzeth | PTA Onkologie DGOP | Apotheke des Universitätsklinikums, Heidelberg.